胎盘的正常发育是胚胎赖以生存的核心保障。胎盘不仅介导营养物质的运输、激素分泌和免疫保护，还承担着母体与胎儿之间物质与信息的双向沟通。胎盘的正常发育高度依赖滋养层细胞增殖与分化的精确调控，而细胞周期的有序推进是这一过程的关键环节。近年来的研究表明，机械敏感性离子通道与曲率感知蛋白能够将张力、渗透压等物理刺激转化为胞内生化信号，从而调控细胞周期与细胞增殖。然而，在发育过程中，胎盘如何响应机械刺激、控制细胞周期，目前仍是细胞生物学领域亟待阐明的核心科学问题。

2026年6月8日，深圳湾实验室张洋课题组在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了题为 “渗透压/机械敏感性离子通道TMEM63B 调节核质转运及胎盘发育” （TMEM63B Regulates Nucleocytoplasmic Transport and Placental Development）的研究论文。揭示了TMEM63B调控滋养层细胞周期进程与胎盘发育的分子机制。

TMEM63B是一个渗透压/机械敏感性离子通道，在其分子功能被发现之前，已有三个独立的大规模基因组筛查工作将TMEM63B列为可能参与有丝分裂机械调控的重要候选膜蛋白。国际小鼠表型联盟（IMPC）的数据进一步显示，TMEM63B是一个围产期致死基因。这些线索共同提示，TMEM63B可能在发育进程中，扮演着一个极为关键却尚未被揭示的核心角色。

张洋研究团队的研究表明，TMEM63B通过转导渗透压/机械力信号，调控Ran-XPO1复合体的稳定性，精细调控细胞周期负调控因子CDKN1A/p21的核质穿梭，介导细胞周期的有序进展。TMEM63B的缺失导致细胞周期关键调控因子的核质转运障碍，引发滋养层细胞增殖受损，进而造成胎盘功能不全和围产期致死。这一研究揭示了TMEM63B在机械转导调控细胞周期与胎盘发育中的基本作用，并为妊娠并发症的干预提供了潜在的治疗策略。

图1 TMEM63B调控胎盘发育的作用机制示意图

研究人员首先构建了TMEM63B全身敲除小鼠。对出生后小鼠基因型的统计显示，纯合敲除小鼠的出生比例不足5%，远低于孟德尔遗传定律的预期，表明纯合敲除胎儿在围产期大量死亡。妊娠第16天的解剖实验进一步发现，胎儿与胎盘的重量均显著降低，提示二者均存在明显的发育缺陷。为明确围产期致死是否源于胎盘缺陷，研究团队利用Elf5-Cre系统构建了胎盘滋养层特异性条件敲除小鼠。该条件敲除小鼠同样表现出严重的出生率降低，且胎儿与胎盘均存在显著缺陷。这一关键实验直接证明，胎盘中TMEM63B的缺失是导致围产期胎儿死亡的主要原因。

在细胞与分子层面，研究者在人滋养细胞系BeWo细胞和人滋养层干细胞（hTSCs）中利用CRISPR/Cas9技术构建了TMEM63B敲除的细胞系。TMEM63B缺失显著抑制了细胞的增殖能力；而在敲除细胞中回补TMEM63B，则能恢复其增殖能力，从而证实TMEM63B与滋养层增殖之间的功能联系。在三维滋养层类器官模型中，TMEM63B敲除同样引发明显的生长停滞。流式细胞术分析进一步揭示，TMEM63B敲除细胞的细胞周期分布发生显著改变：S期细胞比例下降，G2/M期细胞比例相应升高，表明TMEM63B是细胞周期进程的关键调控因子。

为了阐明TMEM63B调控细胞周期的分子机制，研究团队综合运用RNA测序与邻近标记蛋白质组学（TurboID）方法，对TMEM63B敲除细胞中的差异基因和互作蛋白进行系统分析。结果发现，核质转运通路是两种分析方法中共同富集程度最显著的通路，提示TMEM63B可能通过调控核质转运影响细胞周期。核质转运是指蛋白质等大分子经核孔复合体在细胞核与细胞质之间定向移动的过程，其方向性由Ran GTP酶循环所维持的RanGTP/RanGDP梯度精确调控，对驱动或制动细胞周期的关键分子（如周期蛋白、CDK及其抑制因子）的核质分配至关重要。

进一步研究证实，TMEM63B可与Ran蛋白在质膜处共定位并发生直接相互作用。在TMEM63B敲除细胞中，Ran与主要核输出蛋白XPO1的蛋白质水平均显著下调，Ran-XPO1功能性复合体随之失稳，提示核质转运功能严重受损。为鉴定最终执行细胞周期阻滞的下游效应分子，研究团队采用区室化邻近标记策略，分别对细胞核与细胞质蛋白质组进行定量质谱分析。结果显示，在TMEM63B敲除细胞中，核质比升高的蛋白质显著富集于细胞周期相关通路，而CDKN1A/p21被明确鉴定为在敲除细胞核内显著积累的蛋白质。转录组与蛋白质组两种独立分析方法共同指向CDKN1A/p21，有力支持其作为TMEM63B缺失下游关键效应分子的地位。CDKN1A/p21是细胞周期的核心负调控因子，通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）发挥分子“制动器”的功能，且其抑制效应高度依赖于核内定位。在条件敲除的小鼠胎盘中，研究者同样观察到XPO1与Ran表达下调，以及CDKN1A/p21核质比升高，与体外实验结果高度吻合。

细胞在有丝分裂过程中会经历显著的体积扩张与渗透压波动，这对正常增殖至关重要，因此需要能够感知上述物理变化并做出适度响应的分子机制。TMEM63B正是一个渗透压/机械敏感性通道。当细胞体积膨胀、渗透压发生波动时，该通道被激活，触发下游适应性反应。研究发现，在低渗条件下，TMEM63B激活后，野生型细胞能迅速完成体积恢复，同时核质穿梭效率显著加快；而TMEM63B敲除细胞不仅无法从低渗诱导的细胞肿胀中恢复，其核质转运障碍也进一步加剧，CDKN1A/p21的核质穿梭同样受到明显影响。这表明TMEM63B通过感知渗透压/机械力信号、介导细胞体积调节，进而调控核质转运，最终确保细胞增殖的正常进行。

综上所述，该研究首次确立了渗透压/机械敏感性离子通道TMEM63B作为连接机械转导与细胞周期调控的关键枢纽，揭示了其通过“渗透压/机械力感知—核质转运—CDKN1A/p21核质运输”这一轴心通路调控滋养层增殖与胎盘发育的精细分子机制，为妊娠并发症（如胎儿生长受限）的发病机制研究和治疗干预提供了全新的理论框架与潜在靶点。

原文信息：

TMEM63B Regulates Nucleocytoplasmic Transport and Placental Development

供稿 | 张洋课题组

编辑 | 鲍 啦

责编 | 远 山

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