2026年5月14日，深圳湾实验室化学生物学研究所饶浪课题组与葛韵课题组合作在国际期刊 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）发表题为“Mucinase-engineered cell membrane nanovesicles degrade the glycocalyx shield to potentiate antitumor immunity”的研究论文，并入选当期封面。研究团队针对实体瘤免疫治疗中糖萼屏障限制免疫检查点靶点可及性的关键问题，构建了一种同时展示粘蛋白酶 StcE 和抗 CD47 纳米抗体 nCD47 的工程化细胞膜融合纳米囊泡 StcE-nCD47-FNVs，实现了肿瘤糖萼降解与 CD47 免疫检查点阻断的协同增强，有望为突破实体瘤物理屏障、提升抗肿瘤免疫治疗疗效提供了新策略。

肿瘤免疫检查点阻断疗法已成为癌症治疗的重要策略，但在实体瘤中，治疗分子常受到细胞表面物理屏障的限制。肿瘤细胞表面异常增厚的糖萼富含粘蛋白，可遮挡 CD47、PD-L1、HER2 等膜表面靶点，降低抗体或免疫治疗分子的结合效率。其中，CD47 是肿瘤细胞逃避免疫清除的重要“别吃我”信号分子，可通过与巨噬细胞表面的 SIRPα 结合抑制吞噬。因此，如何安全、精准地破坏肿瘤糖萼屏障，并将其与 CD47 阻断相结合，有望成为提升实体瘤免疫治疗效果的关键突破点。

StcE 介导的肿瘤糖萼降解及其在细胞膜表面的可控展示

围绕这一问题，研究团队引入细菌来源粘蛋白酶 StcE，用于降解肿瘤细胞表面的富粘蛋白糖萼。然而，游离 StcE 系统给药可能带来非特异性损伤和生物安全性风险。为提高其体内应用安全性和肿瘤局部作用效率，研究团队利用 SpyTag/SpyCatcher 生物正交偶联体系，将 StcE 稳定展示于工程化细胞膜表面，并进一步制备具有粘蛋白水解功能的 StcE 纳米囊泡。

StcE-nCD47-FNVs 的构建与表征

在此基础上，研究团队将 StcE 纳米囊泡与展示 nCD47 的肿瘤细胞来源纳米囊泡融合，构建得到 StcE-nCD47-FNVs。该设计的核心在于将“糖萼清障”和“CD47 阻断”整合到同一纳米囊泡表面，使二者在同一肿瘤细胞界面上协同发挥作用。StcE 介导的糖萼降解可提高 CD47 表位可及性，增强 nCD47 对肿瘤细胞的结合；nCD47 介导的靶向结合也有助于融合囊泡在肿瘤表面富集，从而促进局部糖萼降解和 CD47-SIRPα 轴阻断，最终增强巨噬细胞吞噬并放大抗肿瘤免疫反应。

体内外实验进一步证明，StcE-nCD47-FNVs 增强了 nCD47 对肿瘤细胞 CD47 的结合能力，能够促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，并较游离 StcE 显示出更好的肿瘤富集和生物相容性。在 CT26 结直肠癌皮下瘤和 4T1 乳腺癌肺转移模型中，该治疗显著抑制肿瘤生长和转移，同时促进 M1 型巨噬细胞极化、增强 CD8⁺ T 细胞和 NK 细胞浸润，显示出良好的抗肿瘤免疫激活效果。

StcE-nCD47-FNVs 在 4T1 乳腺癌肺转移模型中的治疗效果

该研究表明，肿瘤糖萼不仅是细胞表面的结构性屏障，也是限制免疫检查点阻断疗法疗效的重要因素。通过将糖萼降解酶与 CD47 阻断分子整合至同一细胞膜融合纳米囊泡平台，研究团队实现了糖萼屏障调控与免疫逃逸阻断的协同增强。该工作为突破实体瘤物理屏障、增强肿瘤免疫治疗效果提供了新的思路。

该工作于2025年11月首次发布于浪淘沙预印本平台。深圳湾实验室博士后耿晓瑞和深圳医学科学院/西湖大学联培博士生刘思岚为论文共同第一作者，深圳湾实验室饶浪研究员和葛韵研究员为共同通讯作者。该工作得到深圳市医学研究专项资金、国家重点研发计划和国家自然科学基金等经费支持。特别感谢深圳湾实验室尹延东研究员团队提供单分子成像技术支持。

论文标题：

Mucinase-engineered cell membrane nanovesicles degrade the glycocalyx shield to potentiate antitumor immunity

浪淘沙预印本平台：

https://langtaosha.org.cn/lts/en/preprint/view/9

撰稿 | 耿晓瑞

编辑 | 鲍 啦

责编 | 远 山

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