近期，深圳湾实验室化学生物学研究所饶浪团队与南方医科大学第十附属医院刘志刚团队合作在Nature Communications发表题为“Targeting m⁶A writer METTL3 with engineered nanovesicles reduces neuroinflammation in vitro and in vivo”的研究论文。研究团队针对神经炎症治疗中核酸药物难以跨越血脑屏障并实现有效表观调控的挑战，构建了负载siMETTL3的杂化纳米囊泡siMETTL3-hNVs，实现了炎症脑区靶向递送与METTL3/m⁶A通路调控，显著缓解神经炎症并改善脑损伤相关认知功能，有望为中枢神经系统疾病的表观转录干预提供新策略。

大脑，是人体最精密也最脆弱的器官。一层致密的血脑屏障，像坚实的城墙，把血液里的毒素、病原体隔绝在外，守护中枢安全；可这道坚壁，也成了无数脑部药物难以翻越的天堑。面对神经炎症，很多极具潜力的核酸药物，明明在细胞实验中效果亮眼，却始终跨不过这道“城墙”，无法抵达病灶发挥作用，无数饱受脑损伤、认知衰退折磨的患者，迟迟等不到有效的治疗手段。

神经炎症，是许多中枢疾病背后的共同“隐形杀手”。放疗后的脑损伤、急性脑部炎症，都会激活脑内的小胶质细胞。作为大脑的固有免疫细胞，小胶质细胞本是大脑的防御卫兵；可一旦过度活化，卫兵就会“失控”，疯狂释放大量促炎因子，掀起脑内炎症风暴。持续的炎症不断侵蚀海马神经元，慢慢造成记忆力下降、认知缺损，严重影响患者生活质量。

近些年来，表观转录修饰m⁶A（N6-甲基腺嘌呤）成为生命科学领域的研究热点。它可以在不改变DNA序列的前提下，动态调控基因的开启与关闭，被视作疾病治疗极具前景的新方向。METTL3是m⁶A修饰的核心“写入器”蛋白，牢牢掌控着小胶质细胞的炎症激活状态。科学家设想，如果能够抑制脑内METTL3，就有望从表观层面按下小胶质细胞的“炎症开关”，平息脑内过度的免疫反应。

但理想很丰满，现实却充满阻碍。如何把靶向METTL3的小干扰RNA精准送入发炎的大脑，成为横亘在科研人员面前的巨大难题。裸siRNA分子极易被体内酶降解，又无法自主穿过血脑屏障；普通纳米载体缺少脑部炎症的靶向能力，给药后大量富集在肝、脾，真正到达脑病灶的药物寥寥无几。长久以来，在活体上实现对神经炎症的m⁶A表观干预，一直是领域内极少有人触碰的难题。

面对这一系列困境，深圳湾实验室饶浪团队联合南方医科大学第十附属医院刘志刚团队，开启了一场寻找合适药物载体的探索。团队没有局限于传统人工合成纳米颗粒，将目光投向细胞天然分泌的纳米囊泡。

小胶质细胞本身就是大脑免疫的核心参与者，它释放的天然纳米囊泡，自带一套适配中枢微环境的“装备”。研究团队巧妙做了融合设计：把小胶质细胞来源天然囊泡，和负载siMETTL3的人工脂质体进行组装，打造出全新的杂化表观遗传纳米调节剂——siMETTL3hNVs。

图1 siMETTL3-hNVs的构建示意图

这套纳米囊泡拥有一套聪明的“导航系统”。囊泡表面携带CCR2受体，脑发生炎症损伤时，病灶会大量释放CCL2趋化信号。就像候鸟追随磁场，siMETTL3-hNVs顺着CCR2CCL2的趋化梯度，主动向着发炎的脑组织聚集；再借助小窝介导的跨胞转运机制，穿过重重阻隔，翻越血脑屏障，把沉默METTL3的siRNA递送到病灶处的小胶质细胞内部。

图2 siMETTL3-hNVs的炎症脑区递送

更妙的是，它的战斗力是“双重模式”，不止胞内进行基因沉默。天然囊泡膜上保留了丰富的细胞因子受体，到达炎症微环境之后，它还能化身成“诱饵海绵”，直接捕获、中和环境里泛滥的促炎细胞因子。一边在细胞内部下调METTL3，改写细胞表观状态；一边在细胞外部中和炎症因子，双管齐下，协同推动失控的小胶质细胞，从促炎M1表型转向修复型M2表型，平息脑内的炎症风暴。

图3 siMETTL3-hNVs调控小胶质细胞炎症表型

进一步，分别搭建了雌性小鼠急性神经炎症模型、辐射诱导脑损伤模型，开展体内治疗验证。接受siMETTL3hNVs干预之后，小鼠脑组织当中狂飙的促炎因子水平得到显著回落；曾经饱受炎症摧残的海马组织，神经元损伤明显减轻；行为学测试结果显示，小鼠受损的认知功能，也得到了明显改善。实验结果实实在在证明，这套仿生纳米系统在活体体内，能够有效对抗神经炎症、缓解脑损伤带来的认知缺陷。

图4 siMETTL3-hNVs在放射性脑损伤模型中的治疗效果

相关成果于2026年8月发表在Nature Communications，深圳湾实验室与南方医科大学第十附属医院联合博士生徐良富为第一作者，深圳湾实验室副研究员孟倩芳、南方医科大学第十附属医院肿瘤中心主任刘志刚、深圳湾实验室特聘研究员饶浪为论文共同通讯作者。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市医学研究专项资金、深圳湾实验室概念验证基金等经费支持，同时获得深圳湾实验室公共平台在动物实验、流式细胞术、共聚焦成像、透射电镜等方面的技术支撑。

“过去m⁶A靶向治疗，大多卡在递送环节，很难真正作用于大脑。这项工作打通了脑部表观干预的关键瓶颈。”团队表示，该研究建立起一套完整可行的神经炎症表观重编程策略。它不仅仅提供了一款纳米药物原型，也为放射性脑损伤、各类中枢炎症相关疾病，开辟了全新的治疗思路。当然从实验室动物到真正走向临床，中间还有很长的转化之路，团队后续还将继续开展安全性、给药方案优化等更多研究，期待未来能把基础研究的发现，转化为惠及患者的治疗手段。

原文信息：

Targeting m⁶A writer METTL3 with engineered nanovesicles reduces neuroinflammation in vitro and in vivo

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https://langtaosha.org.cn/lts/en/preprint/view/268

供稿 | 饶浪课题组

编辑 | 白 白

责编 | 远 山

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