2025年8月7日，中国农业大学领军教授朱奎应邀到访深圳湾实验室，作题为“基于细菌-细胞互作的药物设计”的学术报告。此次报告由深圳湾实验室系统与物理生物学研究所特聘研究员吴超主持。系统与物理生物学研究所及深圳医学科学院多位研究人员现场参会，并与朱奎教授展开深入交流与讨论。

朱奎教授在报告中指出，多药耐药细菌引发的感染正日益成为最常见的感染类型，对“One Health”理念构成严峻威胁。面对当前抗生素研发进展滞缓的困境，亟需关键措施突破交叉耐药，并恢复现有抗生素效用。

朱奎教授团队聚焦细菌与宿主间的相互作用，发现这种互作能调控细菌内化过程及抗生素耐受性。团队证实，以细菌膜为作用靶点是发现新型抗菌药物的极具潜力方向，并据此获取了多种天然产物，设计出一系列具有不同化学骨架的化合物用于抗菌研究。

朱奎教授从“系统水平”梳理了人类与细菌对抗的百年历程，解析了当下仍难遏制耐药性的原因。他指出，既往研究多忽视宿主-环境耦合，将“感染”简化为“菌vs药”，而忽略了宿主免疫、微环境及微生物群间的动态博弈。其团队则将“驱邪”（病原）与“扶正”（宿主）策略整合于同一闭环，运用“抗菌分子发现-互作-种群动态”三位一体研究思路，致力于解决耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）在肠上皮反复、持续感染这一临床痛点。

整合微图案化上皮模型与3D类器官技术，本研究揭示了细菌在上皮组织的定植存在显著的空间异质性。在严格控制细胞类型与培养条件的前提下，细菌优先定植于组织边缘或凸曲面的高张力区域，形成特征性的“边缘感染模式”。定量分析表明，局部曲率半径小于25μm的区域（即高曲率区）其感染概率显著提升3-5倍。机制研究表明，此类几何特征诱导的细胞群体张力升高，可特异性激活Piezo1-PKC-Ca²⁺-MLC信号轴。该通路的激活导致紧密连接发生瞬时重构与通透性增加，为细菌“钻缝”创造了机会。抑制Piezo1或降低基底刚度，可使边缘感染面积显著下降60-80%。延时显微及单细胞追踪证实，组织几何对细菌位移方向的决定性作用大于化学梯度。在真实感染模型中，团队证实小鼠结肠隐窝高曲率区同样富集CRKP；联合使用Piezo1抑制剂与亚抑菌浓度碳青霉烯，可显著降低细菌负荷。

该研究系统解析了组织几何形状和力学微环境如何在时空上“编排”细菌的入侵、定植和扩散机制。基于此，团队开发了多种基于机械生物学的抗感染策略。通过阻断这一几何-力学-感染耦合轴，实现了“驱邪”与“扶正”并举。

这些研究成果不仅阐明了组织几何相关的机械微环境通过机械生物学机制调节细菌感染的机理，也为发现和发展新型抗细菌感染策略提供了重要启示。总体而言，朱奎教授团队的工作不仅为应对病原菌感染提供了新型抗生素候选物，更指明了具有潜力的抗菌药物作用靶点。

报告人简介：

朱奎，教授、博士生导师，国家兽药安全评价（环境评估）实验室主任，兽医公共卫生安全全国重点实验室PI，美国杜克大学博士后、德国慕尼黑大学博士。主要围绕药物创制链，开展靶点发现与分子设计等研究，创制新药。主持国家自然科学基金重点、国家重点研发计划等项目11项，以通讯作者在Cell、Nature Microbiology等期刊发表论文50余篇，为新药创制提供理论基础和技术支撑。

供稿|系物所

编辑|鲍 鲍

责编|远 山

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