应系统与物理生物学研究所邀请，2025年11月24日，广州国家实验室郭德银教授、广州医科大学侯盼盼教授，以及中山大学曹流副教授莅临深圳湾实验室，分别作题为《RNA病毒复制机器与潜在药物靶点》、《呼吸道病毒感染早期上皮细胞脂代谢重塑驱动炎症因子风暴发生》、《抗冠状病毒小分子抑制剂研究》的学术报告。本次报告由深圳湾实验室系统与物理生物学研究所特聘研究员吴超主持，系统与物理生物学研究所及深圳医学科学院多位科研人员现场参会，并与讲者展开深入交流。

郭德银教授在报告中指出，从1918年流感大流行到2019年新型冠状病毒肺炎疫情，病毒性传染病持续威胁全球公共卫生安全，其中RNA病毒因其变异快、跨物种传播能力强等特点尤为难以防控。以冠状病毒为例，其高致病性与快速传播能力凸显出深入研究病毒复制机制、开发广谱抗病毒药物的紧迫性与重要性。

郭教授系统介绍了其课题组在病毒复制机制方面的系列研究进展。冠状病毒感染宿主细胞后，会诱导细胞内形成一种称为"双膜囊泡"的特化复制细胞器。这类结构不仅为病毒RNA的转录与复制提供物理平台，同时具有"隐身"功能，可帮助病毒逃避宿主天然免疫系统的识别。针对病毒复制机器组装机制、结构组织形式及其生物学功能等方面的未解之谜，郭德银教授团队聚焦于RNA病毒复制周期中三个关键环节——病毒复制结构形成、RNA合成与RNA甲基化修饰，系统解析病毒复制机器、RNA聚合酶及RNA甲基转移酶的功能与调控机制。基于对病毒复制共性机制的深入理解，课题组进一步致力于发掘新的抗病毒靶点，并通过高通量筛选等技术平台，寻找具有广谱抗病毒活性的先导化合物，为应对未来新发、突发RNA病毒疫情提供前瞻性的技术储备与战略支撑。

在深入理解病毒复制机制的基础上，侯盼盼教授的报告聚焦于呼吸道病毒感染由轻症向重症转化的机制研究。侯教授团队通过临床样本与动物模型分析，发现呼吸道病毒在感染早期即可诱导肺泡II型上皮细胞发生显著的脂代谢重塑，并促使这些细胞转化为"损伤相关短暂组细胞"。研究揭示，在轻症感染过程中这些细胞可进一步分化为AT1细胞，促进组织修复；而在重症情况下，该细胞分化受阻并大量积聚，释放脂质损伤分子，进而激活肺泡巨噬细胞分泌趋化因子，招募外周单核细胞向肺部浸润，形成"肺泡上皮-巨噬细胞-外周免疫细胞"三方通讯网络。这一网络通过正反馈循环不断放大炎症信号，最终驱动细胞因子风暴的发生。基于上述机制，侯教授团队成功识别出参与该过程的关键代谢酶及相关代谢产物，并通过实验证实，回补代谢酶或干预脂代谢重塑可有效逆转重症发展进程。此项研究提出了以"代谢-免疫互作"为靶点的早期干预策略，并筛选出具有预警潜力的生物标志物，为临床防治重症病毒感染提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。

面对病毒持续变异的威胁，曹流教授课题组的报告系统展示了抗冠状病毒药物研发的最新进展。团队从三个维度展开研究布局：基于现有药物的结构改造、老药新用的快速筛选、以及针对全新病毒靶点开发原创抑制剂。在现有药物优化方面，团队通过对瑞德西韦母核结构GS-441524进行系统性改造，成功开发出口服生物利用度显著提升的候选药物ATV006与ATV014，并且在细胞模型与动物实验中均显示出卓越的广谱抗冠状病毒活性，不仅覆盖新冠病毒，也对多种人类冠状病毒具有抑制效果。更令人振奋的是，两者在药物代谢性能上实现重大突破，口服生物利用度最高达81.5%，极大提升了用药便利性。目前，ATV014（即SHEN26）已顺利完成Ⅲ期临床试验，有望成为应对冠状病毒威胁的新一代口服药物。

在报告后的交流环节，现场科研人员围绕双膜囊泡的形成机制、广谱抗病毒药物的设计策略、代谢-免疫互作网络的调控方式等问题，与三位教授展开了热烈讨论。本次报告系统展示了从病毒基础复制机制到宿主免疫应答调控，再到抗病毒药物开发的完整研究链条，为深圳湾实验室在病毒学与抗感染药物开发领域的研究提供了新的思路，也进一步促进了粤港澳大湾区在生物医药领域的科研协作与交流。

报告人简介：

郭德银，广州国家实验室研究员，广州医科大学特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，原“973计划”项目首席科学家，科技部创新人才推进计划重点领域创新团队负责人，中国微生物学会副理事长。长期致力于冠状病毒与新发RNA病毒的感染复制机制、致病机理及传染病防控策略研究。近年来系统揭示了冠状病毒复制与宿主免疫应答的调控机制，首次发现冠状病毒RNA甲基化与加帽修饰新机制，并据此构建了抗病毒药物设计、筛选与评价体系，建立了药物开发平台，已筛选出多个具有潜力的冠状病毒复制抑制剂，其中一款抗新冠病毒药物已完成III期临床试验。相关成果发表于Nature Immunology、Science Translational Medicine、Cell Research、Hepatology、PNAS、PLOS Pathogens等期刊，获得发明专利7项。

侯盼盼，呼吸疾病全国重点实验室PI、教授，博士研究生导师。课题组长期致力于病毒感染与宿主免疫应答调控研究，聚焦“病毒宿主免疫”互作机制，系统揭示冠状病毒等重要RNA病毒的复制策略及其引发的炎症调控新通路，深入探索病毒感染由轻症向重症转化的分子基础。近年来在Cell Research、PNAS、Nature Communications、Cancer Research、EMBO Reports等期刊发表SCI论文20余篇，其中以第一/通讯作者发表论文10余篇，获国家授权专利2项。单篇论文最高引用300余次，The EMBO Journal、Nature Communications、Journalof Medical Virology等期刊审稿人。入选博士后创新人才支持计划，主持国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项课题。

曹流，中山大学医学院副教授，硕士生导师。2010-2019年在武汉大学生命科学学院就读，获得学士和博士学位; 2019-2023年在中山大学医学院完成博士后和特聘副研究员工作;2023年转聘为中山大学副教授。课题组主要从事冠状病毒感染机制和抗病毒药物研究。作为主要完成人的“SHEN26”新冠病毒口服小分子药物已经完成临床三期试验。近5年内以第一作者/共通讯作者共发表SCI学术论文13篇，包括Science Translational Medicine、Cell Research、Plos Pathogens、Signal Transduction and Targeted Therapy、 Acta Pharmaceutica Sinica B、mBio、Journal of Medicinal Chemistry等主持了国家自然科学基金青年项目，国家自然科学基金原创探索项目，中国博士后面上项目等项目。

供稿|系物所

编辑|鲍 鲍

责编|远 山

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