资讯中心

资讯中心

资讯中心

人物 | 蔡羽轩:抽丝剥茧,寻找高效抑制目标蛋白的钥匙

2021.06.07

湾豆说.png

随着新科技革命的加速推进,科学研究不再是个体的孤独求索,它不仅依赖于人类文明代际传承的积累,更源于同一时期各领域科学技术人员的倾力合作。蔡羽轩笃信,好的团队是成功的必要条件,眼界的开放、观念的更新、思想的跨越、学科的交融是一支现代科研团队必备的素质。在他的团队中,每个人拥有充分自由探索的权利,但没有人是一座孤岛,他们有一个共同的理想和目标,用“心”工作,回馈社会。



 蔡羽轩漫画.jpg

蔡羽轩

深圳湾实验室分子生理学研究所

特聘研究员

 

课题组研究方向:课题组具备化学生物学、化学合成、药物开发、基因编辑、基因密码子扩展技术等专长,专注于蛋白质活性调控的研究,并应用于癌症等疾病的诊断和治疗(包含小分子药物、生物制剂、基因疗法和细胞疗法)以及传染病的预防。

 

01 从生命基础出发,探寻突破性蛋白抑制方法

多肽和蛋白质是构成生命的物质基础,它们是由20种氨基酸组成的线性分子,负责执行维持生命活动的各项任务。几乎所有的人类疾病都和多肽或蛋白质异常有关,不同的多肽和蛋白质也已经被用于疾病的预防或治疗。然而,人体中有上万种不同的蛋白质,许多蛋白质我们尚未完全了解其生理作用,包括一些具有非常相似结构或氨基酸序列的蛋白质,更增添了蛋白质研究的困难和复杂性。

科研成果.jpg

蛋白的活性调节透过在目标蛋白上插入一个带有生物正交官能团的非天然氨基酸,使目标蛋白能和带有互补生物正交官能团的小分子反应,达到目标蛋白的专一性抑制。

快速且专一地抑制目标蛋白,能解析目标蛋白在特定疾病中所扮演的角色,为发展新型疗法奠定坚实的基础并提供思路,从而达到治愈疾病的目的。然而,目前仍然没有好的方法能高效地抑制来自相同蛋白家族的成员。针对目前抑制技术的局限性,我们发展了一项新方法,能赋予不具有选择性的小分子抑制剂特异性与专一性,使其可以区分仅相差一个氨基酸组成的两种蛋白。对于缺乏专一性小分子抑制剂但是和肿瘤形成息息相关的激酶MEK1、MEK2、LCK,都能达到细胞内的特异性抑制。该方法还能与分子光开关结合,对蛋白活性进行可逆调控,优于目前已知的方法(Nat. Chem. 2015, 7, 554)。

这项方法,是通过在目标蛋白置入具有生物正交官能团的非天然氨基酸,来实现与小分子抑制剂的特异性共价结合,从而对达到目标蛋白的专一性抑制。因此,发展新的蛋白质位点特异性修饰方法,可以提升该制技术的应用潜力,达到同时调控细胞内两种酶的活性。在和厦门大学吴川六教授的合作中,我们发现了一个新的生物正交反应,这个反应有着许多优点,通过此反应,我们能够修饰噬菌体表面上的蛋白质,而不会降低噬菌体的感染性;我们也利用这个反应完成了合成多肽、纯化蛋白以及活细胞表面蛋白的位点特异性修饰(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5097)。

以这些研究工作为基础,未来我们希望能开发出突破性的方法来达到快速和专一地抑制细胞中任何一个特定蛋白的愿景。


02 好的团队是成功的必要条件

我是在台湾大学化学系读的本科,期间有幸结识了后来的研究生导师、糖化学研究领域专家Peter Seeberger教授,并追随他先后来到瑞士苏黎世联邦理工学院和德国柏林的马克思·普朗克研究所攻读硕士和博士学位。研究生期间我专注于学习研究糖类的合成及其生物医学应用,本来的课题是研究糖基化如何影响普利昂蛋白(朊毒体)造成海绵状脑病,由于合作者一直没能提供蛋白,使得原本的课题研究受阻,于是我迅速另辟蹊径改换研究方向和思路,也为此付出了更多的努力。博士毕业之后,我加入英国医学研究委员会分子生物学实验室Jason Chin课题组,学习蛋白质研究的相关技能。2015年我在英国卡迪夫大学建立独立课题组,2018年获得终身教职,于2020年加入深圳湾实验室分子生理学研究所,现在同时也是PLoS ONE学术编辑、Front. Chem.客座编辑、英国高等教育学会会士。

这些年的科研工作经历使我深刻认识到,一个好的团队是成功的必要条件。科学研究往往是复杂而艰巨的团队任务,现代科学的交叉、渗透与融合更要求科研人员在攻关科研项目时保持开放合作的心态,而如何组织、协调和管理好团队也成为科研人员的一项重要的课题。对于团队,我希望大家能拧成一股绳,搏尽一份力,狠下一条心,共圆一个梦。另一方面,我也受到老子“无为”思想的启发,不去过多干涉组员的日常事务,保证大家都有充分的自由空间可以最大程度释放工作潜能。

 

03 在理想的科研环境做出回馈社会的成果

深圳湾实验室为科研人员提供了充足的资源、一流的平台、专业的技术支撑系统、完善和高效率的行政支持,是理想的研究环境,使研究人员可以心无旁骛地解决科学难题。同时,实验室有顶尖的科学家和团队,多数的生命科学子领域都能在实验室内部找到对应的专家,这些支持对于研究创新、发展新课题、建立新合作都是不可或缺的。

我们课题组结合了化学生物学、化学合成、药物开发、基因编辑、基因密码子扩展等技术来研究蛋白质,致力于蛋白质化学和生物医学的交叉研究,研究着重于发展控制蛋白质活性的新方法,进而对疾病的诊断、治疗和预防提供新工具和新思路。服务并回馈社会,将科研成果转化为推动社会发展的智力支持是我们一贯的目标,期望实验室在全体人员的共同努力下,在不久的将来跻身世界知名的一流研究单位,让大家知道在中国除了有中科院,还有深圳湾实验室。


蔡羽轩.jpg

课题组长简介

蔡羽轩博士于高中二年级时保送台湾大学化学系,并在三年内修完全部课程提前毕业,同时获得理学院院长奖殊荣,也是当年度台湾大学最年轻的毕业生。之后在Peter Seeberger教授的指导下以一年的时间取得苏黎世联邦理工学院的硕士学位,并跟随Seeberger教授到马普所攻读博士学位,期间专精于糖类的鉴定、合成和生物医学应用,工作成果得到相关领域专家的正面评价,并获得一系列奖励。博士毕业之后,在英国医学研究委员会分子生物学实验室Jason Chin课题组从事交叉有机化学和分子生物学的研究,发展利用非天然氨基酸来解析特定蛋白质在细胞内的功能。2015年在英国卡迪夫大学担任建立独立课题组,主持和参与了总值超过240万英镑的研究项目。于2020年加入深圳湾实验室分子生理学研究所,现在同时也是PLOS ONE学术编辑、英国高等教育学会会士。

蔡羽轩博士先后致力于糖类和蛋白质化学生物学的前沿性研究,取得了一系列创新性的优秀成果,以通讯或第一作者身份发表SCI 论文13篇,合计发表论文和专著26篇,欧盟专利和美国专利各1 项,论文发表于Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci. 等顶级刊物。

 

荣誉奖励

2017 英国西南大学联盟人才培养计划

2018 英国科学促进协会传媒青年学者奖

2019 卡迪夫未来人才奖


点击了解课题组招聘详情

 

文字统筹 | 姬 二 鲍 啦

绘画 | 白 白

视频 | 姬 二 鲍 啦

编辑 | 白 白