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科研动态|黄湧/陈杰安课题组开发全新的双官能团化氮杂环卡宾的非共价不对称活化策略

2021.05.17

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近日,黄湧/陈杰安课题组在《ACS Catalysis》期刊上发表了文章A Bifunctional N‑Heterocyclic Carbene as a Noncovalent Organocatalyst for Enantioselective Aza-Michael Addition Reaction,借鉴金鸡纳碱催化剂家族的双官能团化进化途径,在常规三氮唑氮杂环卡宾的骨架基础之上,额外引入(硫)脲模块作为氢键供体(H-bonding donor, HBD),设计了双功能(硫)脲-氮杂环卡宾催化剂前体(NHC-HBD),并成功应用于非共价不对称催化模型中,实现二级胺的不对称aza-Michael反应,高效合成α-手性三级胺类化合物。



在诸多有机催化范式中,杂原子手性中心的构建是化学家最为关注的命题之一。有望通过不对称共轭加成反应归一化处理的元素,包括了N、O、P、S、Se等,这系列物种均存在与氢原子的共价键(X-H),亦即可能基于HOMO-raising策略,通过手性质子碱催化剂形成氢键,以非共价活化的形式实现不对称加成反应,构建杂原子手性中心。从金鸡纳碱类化合物引领的钩深致远开始,桥头氮(以及系列三级胺模块)便不断取得开创性进展,进而突破此类化合物内源质子碱性的桎梏,引入胍、环丙亚胺及膦亚胺等模块开辟“超强碱”催化理念,反应底物之间的正交组合不断延展。然而,理论可行的几类杂原子试剂仍属于甚少开发之列,例如烷基胺、醇、硫醇、硒醇等。2014年,由黄湧/陈杰安课题组首次实现氮杂环卡宾(N‑heterocyclic carbenes, NHCs)的手性Brønsted base角色扮演(Nat. Commun. 2014, 5, 3437),并逐步实现脂肪硫醇及一级脂肪胺的不对称共轭加成反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Synlett 2016, 27, 1068; Sci. China Chem. 2016, 59, 251; N-Heterocyclic Carbenes in Organocatalysis, Wiley-VCH, Weinheim, 2019, 261-286)。从理化性质而言,卡宾中心相邻的氮原子同时具备σ-吸电子及π-供电子的属性,使得其相较于有机“超强碱”具有优势的σ-电子供给能力,且氮原子可通过取代基效应实现NHC整体电性的调节,因而催化剂前体(亦即卡宾的共轭酸)具有稍宽的pKa阈值空间(16-18)。此外,处于闭环骨架内的卡宾中心在过渡态所营造的手性环境更具刚性,可以有效控制底物成键过程的对映选择性。

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研究团队在前期研究工作中发现,双取代氮源亲核试剂的不对称共轭加成反应存在较大挑战,已报导文献亦甚少涉及经由此策略构建的α-手性三级胺。研究团队借鉴金鸡纳碱催化剂家族的双官能团化进化途径,在常规三氮唑氮杂环卡宾的骨架基础之上,额外引入(硫)脲模块作为氢键供体(H-bonding donor, HBD),设计了双功能(硫)脲-氮杂环卡宾催化剂前体(NHC-HBD),并成功应用于非共价不对称催化模型中,实现二级胺的不对称aza-Michael反应,高效合成α-手性三级胺类化合物。成果在线发表于《ACS Catalysis》,题为“A Bifunctional N‑Heterocyclic Carbene as a Noncovalent Organocatalyst for Enantioselective Aza-Michael Addition Reaction”(ACS Catal. 2021, 11, DOI: 10.1021/acscatal.1c01908)。

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机理实验表明,在模版反应中双官能团化的NHC-HBD催化剂相较于经典催化体系,可提供更高的反应活化能及有效的面选择性控制,并且HBD基团上的两个质子至关重要。整个催化体系的底物普适性较强,可同时匹配多类Michael受体:β-CF3烯酮、β-烷基烯酮、β-酯烯酮及磺酰烯烃等,均可获得较优的反应转化率及对映选择性,进一步拓宽了NHCs非共价活化机制的普适性,同时验证了双官能团化NHC-HBD的应用潜力。对于更具挑战性的不对称C-P、C-Se及C-O成键,研究团队正在推进相关研究工作,并已获得重要结果,以期在NHCs非共价的不对称活化模版之上,实现更多类别的含杂原子手性中心构建。

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以上工作由香港科技大学黄湧教授/深圳湾实验室陈杰安研究员共同指导,由北京大学深圳研究生院博士研究生郭芳芳完成,依托于省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室,得到了国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会和香港研究资助局的资助。

 

黄湧课题组简介

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黄湧 资深研究员

Email: yonghuang@szbl.ac.cn

 

研究方向:

基于仿生质子迁移调控的药物合成研究,围绕仿生质子迁移的时空调控开展突破性研究,推动药物仿生催化合成的发展。研究团队提出了质子迁移催化的新概念,发展了高度选择性的质子迁移试剂,建立了普适的手性控制新策略,为重要药物片段及骨架的末期修饰提供了新的研究思路和重要技术手段。

 

成果:

1. 研究质子迁移催化 (proton-shuttling catalysis,即质子的空间调控 ) 新策略,实现一系列高度不对称反应,进而设计多位点催化中间体参与选择性质子化 (multi-site catalytic species,即质子的时间调控 ),解锁一系列未知的化学反应。

2. 于 Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., 等期刊发表论文 60 余篇。

3. 出版专著:N-Heterocyclic Carbenes in Organocatalysis:

N-Heterocyclic Carbenes as Brønsted Base Catalysts, WileyVCH, Weinheim, 2019, p. 261-286。

4. 授权专利 2 项,申请专利 14 项。

5. 主持国家级、省市级自然科学基金等多个课题。

 

荣誉:

• 2018 国家杰出青年科学基金获得者

• 2014 Org. Lett. 年度杰出作者奖

• 2014 罗氏中国青年学者奖

• 2014 拜耳学者奖

 

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陈杰安 研究员

Email: chenja@szbl.ac.cn

 

研究方向:

从事有机小分子介导的新颖合成方法学及协同催化机制研究,围绕氮杂环卡宾(N-Heterocyclic carbene)以及有机小分子光敏剂(Photosensitizer) 两类催化体系,探究成键新模式及仿生催化新机制,同时进行创新药物研究。

 

成果:

1. 于Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., 等期刊发表论文20 余篇。

2. 出版专著:N-Heterocyclic Carbenes in Organocatalysis: N-Heterocyclic Carbenes as Brønsted Base Catalysts, Wiley- VCH, Weinheim, 2019, p. 261-286.

3. 授权专利1 项,申请专利10 项。

4. 主持国家级、省市级自然科学基金等多个课题。

 

荣誉:

• 深圳市自然科学奖一等奖,第三完成人

• 深圳市后备级人才

 

全文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c01908

黄湧课题组主页:http://www.huangresearch.org/

深圳湾实验室:https://www.szbl.ac.cn/scientificresearch/researchteam/361.html

招聘链接:

http://www.szbl.ac.cn/careers/recruitment/214.html

http://www.szbl.ac.cn/careers/recruitment/120.html

 

撰稿 | 陈杰安 郭芳芳